Em outubro de 2018, a ANVISA publicou o Guia nº 08, no qual contempla as
recomendações da Agência sobre práticas relacionadas aos procedimentos, rotinas e
métodos de investigação de resultados fora de especificação, adequados ao
cumprimento do requisito técnico (Art. 292, seção I da RDC 17 de 2010).
Desde a publicação da RDC 17 (abril/2010) a
ANVISA, as indústrias vem sendo cobradas acerca deste tema, resultado fora de
especificação (FDE), ou mais conhecido como OOS
(Out of specification), porém, pouco as empresas sabem sobre o tema.
As indústrias multinacionais acabaram saindo na frente, pois implementam modelos de
ferramentas baseadas nos Guias do FDA, mas as indústrias nacionais tiveram que se
ajustar para cumprir o requisito regulatório, mesmo que sem muita informação da
Agência.
Quais as
orientações mais importantes que o Guia nos traz?
- Como investigar o evento;
- As responsabilidades do pessoal do laboratório e de outros departamentos
(garantia da qualidade, produção, pesquisa e desenvolvimento, engenharia e
manutenção), quando aplicável;
- A identificação e definição das fases da investigação;
- Os testes e amostragens adicionais que podem ser necessários;
- A extrapolação das investigações para fora das instalações laboratoriais;
- Como fazer a avaliação final dos resultados.
Qual é a aplicação do FDE – Resultado Fora de Especificação?
Sua aplicabilidade vai mais além da análise de um produto acabado, incluindo também:
- Testes para liberação de matérias-primas, materiais de embalagem,
intermediários, materiais de partida, produtos a granel e terminados de
medicamentos, insumos farmacêuticos ativos (IFA), e excipientes
farmacêuticos;
- Testes de controle em processo – se utilizados para cálculo de
rendimento ou para decisão sobre o lote, exceto resultados fora de
especificação obtidos durante o ajuste de equipamentos e dispositivos;
- Resultados de estudos de estabilidade de produtos terminados de
medicamentos, insumos farmacêuticos ativos (IFA) e excipientes farmacêuticos; e
- Resultados fora de especificação em amostras de retenção de lotes
(testados em decorrência de investigação).
Mas o que é FDE – Resultado Fora de Especificação?
Um resultado fora de especificação é quando se obtém um
resultado acima ou abaixo do limite de especificação informada no registro do
produto.
De acordo com este Guia, o resultado pode ser obtido
durante análise laboratorial e/ou também durante o controle em processo do
produto.
Os
produtos fora das especificações não devem ser liberados para a comercialização
ou uso.
Agora que já sabemos o que é um
resultado fora de especificação, o que fazer quando ele aparecer?
De acordo com a legislação vigente,
quando um resultado FDE é obtido, o mesmo deve ser imediatamente investigado
para determinar a causa raiz, ações corretivas e preventivas, por meio de
procedimento aprovado.
Mas o que é imediatamente??? De acordo
com as práticas de mercado, o usual é a abertura do formulário de investigação
em até 24 h.
Vale lembrar! Mesmo que a empresa adote
uma política de sempre rejeitar o lote com resultado FDE, a abertura de
investigação é requerida, para avaliar se o resultado está associado a outros
lotes do mesmo produto ou mesmo de produtos diferentes.
A rejeição de um lote não justifica a NÃO
abertura de investigação.
Vamos
ao passo a passo (fases) de uma boa investigação
A investigação deve ser iniciada
imediatamente a detecção do resultado FDE, a mesma deve ser aprofundada,
imparcial, bem documentada e com embasamento técnico.
Quando detectado um resultado FDE, devem
ser preservados as soluções, os reagentes e os materiais (por exemplo,
vidrarias, filtros etc), os registros da preparação destes compostos, dos
instrumentos utilizados e dos analistas envolvidos com a análise, até o final
da investigação.
De acordo com o Guia nº 8, figura 1, a
investigação é dividida em fases.
Fonte:
Guia nº08, versão 2, de 8 de outubro de 2018
Fase
I
Fase de avaliação da exatidão dos
resultados, esta fase pode ser dividida em fase Ia e Ib.
Fase
Ia
Nesta fase a investigação fica sob a
responsabilidade do analista, é o momento de avaliar a ocorrência de erros
óbvio, tais como:
- Queda
de energia;
- Falha
no equipamento;
- Outros
erros detectados pelo analista antes da geração dos dados;
Nesta fase, também é possível verificar
erros na execução dos testes, tais como:
- Derramamento
de amostras;
- Transferência
incompleta de amostras;
- Crescimento
de microrganismos em placa de Petri armazenadas fora de locais e condições
apropriados;
- Falta
de controles positivos ou negativos;
Também faz parte desta fase, a
verificação de erros detectados na revisão do analista ou supervisor do
laboratório, como por exemplo, a revisão dos cálculos e parâmetros incorretos
utilizados na análise.
Todos os erros confirmados devem ser
registrados/documentados para manter a rastreabilidade da análise.
Nesta fase, o analista pode interromper
a continuidade de análise, a qual tenha detectado um erro óbvio. Na maioria das
empresas, a interrupção da análise deve ser autorizada pelo supervisor ou cargo
equivalente, e está autorização é bem visto pelas agências reguladoras.
Se não for confirmada a causa do erro,
em nenhuma das condições acima, a investigação deve continuar, seguir para fase
Ib.
Fonte:
Guia nº08, versão 2, de 8 de outubro de 2018
Fase Ib
Nesta fase, precisa de um trabalho conjunto do analista e o
supervisor. Deve-se focar nos dados brutos, tais como:
- Nas
revisões de dados sobre os equipamentos;
- Materiais
(vidrarias, filtros, reagentes);
- Procedimentos;
- Métodos
de análises;
Para nortear a investigação, um check list pode ser
utilizado, e os itens mínimos devem ser verificados:
- O
método analítico executado é a versão aprovada/vigente;
- A
validação ou adequabilidade do método analítico executado;
- A
amostragem foi realizada conforme procedimento aprovado/vigente. Se registro
está disponível, se foi armazenado e transportado de forma correta;
- A
integridade das amostras relacionada à estanqueidade do fechamento dos
recipientes e ao seu armazenamento temporário;
- Os
registros de preparação de meio de cultura e reagentes;
- Os
prazos de validade de solução, meios de cultura e reagentes;
- A
quantidade de passagens/gerações e a rastreabilidade das cepas de
microrganismos padrões;
- Os
dados brutos encontrados em todas as etapas da análise, por exemplo,
cromatogramas e espectrogramas. A verificação deve buscar a identificação de
dados anormais ou suspeitos;
- Os
cálculos derivados dos dados brutos e a integridade dos dados. Deve-se incluir
nessa verificação a ausência de alterações indevidas nos dados registrados
pelos sistemas automatizados (integridade dos dados);
- As
calibrações dos instrumentos, seus registros e se os procedimentos de
calibração foram realizados apropriadamente;
- As
qualificações e os registros de uso de equipamentos utilizados;
- Os
livros de registros dos equipamentos e confirmação do desempenho e o uso dos
instrumentos designados no procedimento de análise;
- A
adequabilidade do sistema;
- O
treinamento e a qualificação do analista no método;
- O
desempenho do método, ou seja, a concordância do resultado encontrado com o
resultado esperado, com base nos dados de validação e dados históricos;
- Os
dados de identificação e de qualidade dos padrões de referência (e sua
caracterização quando aplicável), padrões de trabalho, soluções reagentes,
solventes e outras substâncias utilizadas. A verificação deve buscar dados da
validade, especificações, aparência, condições de armazenamento e qualquer
outra de suas especificações de controle de qualidade (por exemplo:
pré-tratamento como dessecação, correção de teor etc);
- Limpeza
e armazenagem correta dos recipientes, vidrarias e utensílios utilizados na
amostragem e na análise;
- Indícios
de contaminação da amostra. Por exemplo: a amostra permaneceu aberta ou
abandonada; o sistema de insuflamento e exaustão são adequados e estavam
funcionando corretamente no momento da amostragem e se houve compartilhamento
de utensílios;
- Histórico
de problemas relacionados ao ensaio em questão;
- Desvios
das condições ambientais relacionadas à temperatura, umidade ou incidência
luminosa durante o ensaio;
- Verificação
dos dados de lotes que estavam sendo analisados em conjunto; e
- Outras
atividades que ocorreram durante o teste e que poderiam interferir no
resultado.
Condições
adicionais devem ser consideradas e investigadas caso o teste fora da
especificação seja microbiológico. Assim, deve-se verificar:
- Se
a aparência do meio de cultura nas placas amostrais utilizadas está de acordo
com o esperado;
- A
localização ou disposição das colônias nas placas e nas áreas de contato
amostradas;
- Se
o meio de cultura está uniforme e íntegro sobre a placa ou há rachaduras ou
outros sinais de degradação;
- A
ocorrência de contaminação em outras amostras ou em outros testes realizados na
sequência do teste que disparou o evento investigado. Deve-se considerar
inclusive os resultados de monitoramento ambiental no período considerado;
- Se
os controles negativos e positivos estão de acordo com o esperado;
- Se
os meios de culturas e/ou reagentes utilizados estavam corretos e a sua
armazenagem antes do uso;
- A
integridade do recipiente contendo a amostra;
- As
condições de armazenamento da amostra desde a amostragem até o uso no teste;
- Se
o tempo entre a amostragem e a realização do teste estava dentro do tempo
suportado pelos estudos prévios;
- Se
as condições de incubação foram satisfatórias; e
- Se
o microrganismo isolado e identificado, motivo do resultado fora de
especificação, pode auxiliar na investigação da causa raiz.
Nesta fase o analista deve ser entrevistado para confirmar
o seu conhecimento no método executado, também identificar erros que o mesmo deveria
ter informado ao supervisor previamente.
Sempre que possível, evidencie as amostras e todo o
material com fotografias.
Atenção: erros laboratoriais evidencia problemas
de treinamento inadequado, à manutenção precária e calibração imprópria de
instrumentos.
Caso a investigação conclua um erro no laboratório, os
resultados FDE devem ser invalidados, e as análises repetidas. Caso não haja
evidência clara de erro laboratorial, a investigação deve prosseguir para
próxima fase.
Fonte:
Guia nº08, versão 2, de 8 de outubro de 2018
Fase II
Quando a investigação da fase I não identificou causa raiz,
ou seja, a investigação não concluiu um erro associado ao laboratório,
inicia-se a fase II.
Todas as fases da investigação devem ser documentadas.
Nesta fase II, o foco é verificar se o resultado FDE está
associado ou não a produção. Deve-se avaliar, não limitado à:
- Procedimentos
adotados durante a produção;
- Boas
Práticas de Fabricação;
- Registro
da produção do lote;
- Registro
de amostragem, bem como o procedimento de amostragem e a técnica utilizada;
- Além
de testes adicionais para comprovar hipótese.
Nesta etapa deve-se avaliar o impacto deste resultado FDE
nos demais lotes.
Análise de risco e tomada de decisões devem ser
documentadas, e fazer parte da documentação de investigação;
A figura abaixo, ilustra as fases de investigação da fase
II.
Fonte:
Guia nº08, versão 2, de 8 de outubro de 2018
Revisão da produção
(investigação)
De acordo com as práticas de mercado, neste momento se
encerra o formulário de investigação de resultado fora de especificação (FDE),
e inicia-se uma investigação de desvio (RNC), em um formulário especifico,
gerenciado pela Garantia da Qualidade.
De acordo com procedimento aprovado/vigente, devem ser
definidos os responsáveis pela investigação, bem como prazo para conclusão da
mesma.
O relatório da investigação deve incluir no mínimo os itens
abaixo:
- O
motivo da investigação claramente descrito;
- Um
sumário dos aspectos do processo de produção que podem ter causado o problema;
- O
resultado da revisão da documentação de produção com a atribuição da provável
causa (hipótese);
- Os
resultados da revisão efetuada para determinar se o problema já ocorreu
previamente e a descrição das ações corretivas e preventivas que foram tomadas
na ocasião do fato;
Se a investigação apontar uma causa raiz, que confirme o
resultado FDE, a investigação pode ser concluída e o produto final pode ter sua
disposição final.
Atenção: a disposição final do produto e dos
demais lotes envolvidos na investigação devem ser documentados na investigação.
A conclusão da investigação pode apontar para problemas na
validação de processo, problemas na formulação, entre outros. Em todos os casos,
o impacto nos sistemas de qualidade deve ser avaliado, e as ações corretivas e
preventivas devem ser implementadas e monitoradas.
Testes laboratoriais
adicionais
Podem ser
realizados testes adicionais concomitante ou após a investigação na produção
para testar hipóteses, porém, somente em casos de averiguações sobre uma
hipótese associada (documentada) a causa do resultado (FDE) e – retestes ou
reamostragens devem ser realizados.
Todos os testes
adicionais, reanálises e reamostragem para confirmar ou descartar hipóteses
devem estar documentados na investigação.
Não é aceitável
novos testes que não estejam associados a uma hipótese documentada na
investigação.
Os testes
adicionais devem estar documentados (aprovados pela Garantia da Qualidade), em
protocolos de testes ou plano de reanálise/reteste/reamostragem.
Plano de reanálise,
reteste ou reamostragem
Deve haver um
plano para as reanálises, retestes ou reamostragens realizadas nas Fases I e
II, para os casos em que a causa raiz do resultado FDE não tenha sido
identificada.
O plano deve
envolver:
- Descrição
desses novos testes;
- Aprovação
da unidade/garantia da qualidade antes do início da investigação;
- Detalhamento
da hipótese que originou os novos testes;
- Definição
de quais amostras serão retestadas;
- Procedimento
dos testes, e;
- Definição
de como os dados serão tratados e avaliados.
Estes resultados
não podem substituir resultados analíticos originais, os mesmos servem somente
para confirmar ou descartar uma provável hipótese.
Reanálise ou Reteste
Reteste ou
reanálise, pode ser considerado caso não tenham sido identificadas falhas no
laboratório ou a causa raiz do resultado FDE durante a investigação nas etapas
de produção.
Quando
disponível, a amostra utilizada para o reteste deve ser a mesma que originou o
resultado FDE.
O reteste deve
ser realizado quando a investigação indica mau funcionamento em determinado
equipamento/instrumento ou para identificar problema no manuseio da amostra,
como por exemplo, um erro na diluição. As decisões para reteste devem ser
justificadas tecnicamente.
É importante
considerar no plano de reteste a inclusão de um analista diferente daquele que
efetuou o teste original e possuir, no mínimo, qualificação e experiência
semelhante no teste em questão.
O número máximo
de retestes a serem realizados em uma amostra deve estar em procedimento e
sempre deve ser baseado em princípios técnicos estatisticamente válidos (alguns
guias sugerem 5, 7 ou 9 preparações de amostras independentes).
Caso um erro no
laboratório tenha sido identificado, os resultados do reteste irão substituir o
resultado original, que deve ser rastreável.
Reamostragem
A reamostragem
deverá ser evitada uma vez que novas variáveis serão introduzidas na
investigação. Caso seja inevitável uma reamostragem, deve ter um embasamento
técnico e a aprovação da Garantia da Qualidade.
Situações que
levam a reamostragem:
- Amostra
totalmente consumida durante o teste inicial;
- Amostra
contaminada no laboratório;
- Amostra
perdida (derramada/espalhada/recipiente quebrado);
- Amostra
instável etc.
A reamostragem
deve ser efetuada pelo mesmo procedimento utilizado na amostra original, a não
ser que a investigação demonstre que o procedimento de amostragem original
utilizado seja inadequado.
Considerações
sobre ensaios microbiológicos
É importante
avaliar as condições dos testes cuidadosamente e determinar quais são os
limites entre as áreas de amostragem e manufatura. A definição deve ser
estabelecida para se determinar se um ou mais lotes foram impactados.
Inicialmente
não se deve descartar nenhuma possibilidade de causa raiz. Nessa etapa é
recomendado que se utilizem ferramentas da qualidade para auxiliar no
levantamento das possíveis causas raízes (Brain storm, Ishikawa, etc).
Assim
deve-se incluir, dentre outros:
- A definição de uma
hipótese a ser investigada;
- A identificação do
microrganismo e as suas possíveis fontes de contaminação e suas compatibilidades
com os tipos de microrganismos encontrados. As identificações devem ser em
nível de espécie;
- A confiabilidade do
fornecedor das cepas padrões de microrganismos;
- A qualidade do meio de
cultura, seu método de preparação, fornecedor, histórico de esterilização;
- Status de validação,
qualificação e limpeza dos equipamentos, instrumentos e utilidades utilizadas;
- Resultados, limites e
dados de tendência do monitoramento ambiental das áreas de teste, de suporte e
áreas produtivas;
- Limpeza e manutenção dos
ambientes de testes;
- Dados de eficácia dos
desinfetantes utilizados;
- Eventos não usuais que
podem ter potencial impacto na análise;
- Os registros de desvios
e de intervenções de manutenção;
Devido à
variabilidade dos resultados microbiológicos, não se deve limitar a
investigação a um lote específico. A ampliação da revisão incluindo os dados de
lotes anteriores e posteriores devem ser considerados. Especial atenção deve
ser tomada sobre os lotes posteriores, que por ventura podem apresentar
tendência de resultados FDE e evidenciar desvios de qualidade maiores.
É permitido
realizar retestes e reamostragens, porém, devem ser igualmente bem definidos,
registrados e tecnicamente embasados, uma vez que testes microbiológicos
normalmente necessitam de mais de uma semana para serem realizados.
Considerações
sobre Estudo de Estabilidade
Os resultados
FDE envolvendo estudo de estabilidade deverão prontamente ser investigados.
Pode-se utilizar o mesmo fluxo de entendimento do guia.
Fase III
Nessa fase é
feito o relatório final de investigação.
Deve haver a
revisão completa da investigação efetuada na produção e no controle de
qualidade, onde todos os resultados devem ser avaliados.
Caso não tenha
sido possível a determinação da causa raiz, uma causa raiz mais provável pode
ser sugerida.
Ainda no
relatório de investigação, deve ser considerado e documentado o impacto em
outros lotes, estudos de estabilidade que estejam em andamento, na validação do
processo e procedimentos de análise.
Ações corretivas
e preventivas apropriadas devem ser adotadas, implementadas e monitoradas.
A disposição do
lote deve ser definida e documentada.
INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS
A equipe
multidisciplinar envolvida na investigação, gerenciada pela Garantia da Qualidade,
é responsável pela interpretação dos resultados da investigação.
Deve-se
utilizar uma abordagem estatística para se determinar o resultado da
investigação.
Para comprovar
uma hipótese todos os resultados individuais obtidos no reteste devem atender as
especificações.
Deve-se tomar
cuidado com o uso de valores médios, pois os mesmos podem mascarar resultados
individuais. Todos os resultados individuais de todos os testes realizados
devem ser incluídos no relatório de investigação.
Um resultado
inicial FDE não necessariamente significa que o lote falhou e deve ser
rejeitado. Deve haver uma investigação, que podem incluir resultados de
retestes e reamostragens, que devem ser interpretados sob a ótica da análise de
risco para avaliação sobre a disposição do lote.
Quando uma
causa raiz é encontrada e o resultado FDE é invalidado, o resultado não deve
ser usado para avaliar a qualidade do lote. A invalidação de um resultado
somente pode ser efetuada com todas as observações documentadas que provam que
o resultado não era válido.
Nos casos que o
resultado FDE é confirmado, deve haver avaliação da qualidade do lote do
produto (e de outros lotes que possam estar associados a mesma falha) para a
sua rejeição. Dessa forma a investigação de resultado FDE deve ser ampliada
para a investigação de falha do lote, devendo ser estendida a outros lotes e
outros produtos que possam estar associados a esta falha.
Nos casos de
investigação inconclusiva, ou seja, sem determinação da causa raiz na Fase I e
Fase II, não há base científica para invalidar o resultado FDE e afirmar que o
teste apresenta resultados satisfatórios. Igualmente, um resultado FDE
encontrado na primeira análise não necessariamente significa que o lote foi
reprovado e deve ser rejeitado.
Todo
resultado FDE deve ser investigado e registrado, incluindo neste âmbito os
dados da investigação da Fase I e II para uma decisão sobre liberação do lote
com uma análise robusta do cenário.
Esta
análise deve considerar:
- Se os resultados foram
pontuais ou anômalos e os retestes robustos;
- Se as investigações no
laboratório e na produção (e outras áreas) não indicaram eventos e nenhuma
variação que pudessem indicar falhas;
- Se o histórico do
processo e do produto não demonstrou tendências;
- Se todos os resultados
estatisticamente válidos dos retestes estavam dentro da variabilidade do método
utilizado (e dentro da especificação).
No mesmo
cenário, quando a investigação é inconclusiva, ou seja, a causa raiz não foi
encontrada, e as hipóteses levantadas não confirmaram o resultado FDE, deve ser
determinada uma causa mais provável pelo time multidisciplinar e Garantia de
Qualidade.
Qualquer
decisão que aponte pela liberação do lote para a comercialização, deve ocorrer
somente após uma investigação robusta e que demonstre que o resultado FDE não
afeta a qualidade do produto.
No caso de dúvidas (conclusões e resultados não robustos)
deve-se sempre considerar o princípio da precaução e o lote deve ser rejeitado.
O Guia nº08, não
confere ou cria novas obrigações, porém pode ser utilizado por agentes públicos
e privados como referência para cumprimento das normas sanitárias.
O assunto ainda
é complexo para muitas empresas, se você precisar de suporte técnico sobre o
tema, entre em contato com a Quality Compliance, temos um time qualificado para
lhe ajudar.
Fonte:
GUIA Nº 8, INVESTIGAÇÃO DE RESULTADOS
FORA DE ESPECIFICAÇÃO – FDE, V. 2, DE 8 DE OUTUBRO DE 2018.
Autora: Valdeciene Borges
Precisa de ajuda neste tema?
Entre em contato com a Quality Compliance, temos uma
equipe qualificada para lhe atender.
(11) 4561-6051 |
contato@qualitycompliance.com.br
Data: Março de 2019
