SAIBA COMO O GUIA Nº 8, INVESTIGAÇÃO DE RESULTADOS FORA DE ESPECIFICAÇÃO – FDE, V. 2 PODE TE AUXILIAR!

Em outubro de 2018, a ANVISA publicou o Guia nº 08, no qual contempla as recomendações da Agência sobre práticas relacionadas aos procedimentos, rotinas e métodos de investigação de resultados fora de especificação, adequados ao cumprimento do requisito técnico (Art. 292, seção I da RDC 17 de 2010).

Desde a publicação da RDC 17 (abril/2010) a ANVISA, as indústrias vem sendo cobradas acerca deste tema, resultado fora de especificação (FDE), ou mais conhecido como OOS (Out of specification), porém, pouco as empresas sabem sobre o tema.

As indústrias multinacionais acabaram saindo na frente, pois implementam modelos de ferramentas baseadas nos Guias do FDA, mas as indústrias nacionais tiveram que se ajustar para cumprir o requisito regulatório, mesmo que sem muita informação da Agência.


Quais as orientações mais importantes que o Guia nos traz?

  • Como investigar o evento;
  • As responsabilidades do pessoal do laboratório e de outros departamentos (garantia da qualidade, produção, pesquisa e desenvolvimento, engenharia e manutenção), quando aplicável;
  • A identificação e definição das fases da investigação;
  • Os testes e amostragens adicionais que podem ser necessários;
  • A extrapolação das investigações para fora das instalações laboratoriais;
  • Como fazer a avaliação final dos resultados.

Qual é a aplicação do FDE – Resultado Fora de Especificação?

Sua aplicabilidade vai mais além da análise de um produto acabado, incluindo também:

  • Testes para liberação de matérias-primas, materiais de embalagem, intermediários, materiais de partida, produtos a granel e terminados de medicamentos, insumos farmacêuticos ativos (IFA), e excipientes farmacêuticos; 
  • Testes de controle em processo – se utilizados para cálculo de rendimento ou para decisão sobre o lote, exceto resultados fora de especificação obtidos durante o ajuste de equipamentos e dispositivos;
  • Resultados de estudos de estabilidade de produtos terminados de medicamentos, insumos farmacêuticos ativos (IFA) e excipientes farmacêuticos; e
  • Resultados fora de especificação em amostras de retenção de lotes (testados em decorrência de investigação).

Mas o que é FDE – Resultado Fora de Especificação?

Um resultado fora de especificação é quando se obtém um resultado acima ou abaixo do limite de especificação informada no registro do produto.

De acordo com este Guia, o resultado pode ser obtido durante análise laboratorial e/ou também durante o controle em processo do produto.

Os produtos fora das especificações não devem ser liberados para a comercialização ou uso.

Agora que já sabemos o que é um resultado fora de especificação, o que fazer quando ele aparecer?

De acordo com a legislação vigente, quando um resultado FDE é obtido, o mesmo deve ser imediatamente investigado para determinar a causa raiz, ações corretivas e preventivas, por meio de procedimento aprovado.

Mas o que é imediatamente??? De acordo com as práticas de mercado, o usual é a abertura do formulário de investigação em até 24 h.

Vale lembrar! Mesmo que a empresa adote uma política de sempre rejeitar o lote com resultado FDE, a abertura de investigação é requerida, para avaliar se o resultado está associado a outros lotes do mesmo produto ou mesmo de produtos diferentes.

A rejeição de um lote não justifica a NÃO abertura de investigação.

Vamos ao passo a passo (fases) de uma boa investigação

A investigação deve ser iniciada imediatamente a detecção do resultado FDE, a mesma deve ser aprofundada, imparcial, bem documentada e com embasamento técnico.

Quando detectado um resultado FDE, devem ser preservados as soluções, os reagentes e os materiais (por exemplo, vidrarias, filtros etc), os registros da preparação destes compostos, dos instrumentos utilizados e dos analistas envolvidos com a análise, até o final da investigação.

De acordo com o Guia nº 8, figura 1, a investigação é dividida em fases.

Fonte: Guia nº08, versão 2, de 8 de outubro de 2018

Fase I

Fase de avaliação da exatidão dos resultados, esta fase pode ser dividida em fase Ia e Ib.

Fase Ia

Nesta fase a investigação fica sob a responsabilidade do analista, é o momento de avaliar a ocorrência de erros óbvio, tais como:

  • Queda de energia;
  • Falha no equipamento;
  • Outros erros detectados pelo analista antes da geração dos dados;

Nesta fase, também é possível verificar erros na execução dos testes, tais como:

  • Derramamento de amostras;
  • Transferência incompleta de amostras;
  • Crescimento de microrganismos em placa de Petri armazenadas fora de locais e condições apropriados;
  • Falta de controles positivos ou negativos;

Também faz parte desta fase, a verificação de erros detectados na revisão do analista ou supervisor do laboratório, como por exemplo, a revisão dos cálculos e parâmetros incorretos utilizados na análise.

Todos os erros confirmados devem ser registrados/documentados para manter a rastreabilidade da análise.

Nesta fase, o analista pode interromper a continuidade de análise, a qual tenha detectado um erro óbvio. Na maioria das empresas, a interrupção da análise deve ser autorizada pelo supervisor ou cargo equivalente, e está autorização é bem visto pelas agências reguladoras.

Se não for confirmada a causa do erro, em nenhuma das condições acima, a investigação deve continuar, seguir para fase Ib.

Fonte: Guia nº08, versão 2, de 8 de outubro de 2018

Fase Ib

Nesta fase, precisa de um trabalho conjunto do analista e o supervisor. Deve-se focar nos dados brutos, tais como:

  • Nas revisões de dados sobre os equipamentos;
  • Materiais (vidrarias, filtros, reagentes);
  • Procedimentos;
  • Métodos de análises;

Para nortear a investigação, um check list pode ser utilizado, e os itens mínimos devem ser verificados:

  • O método analítico executado é a versão aprovada/vigente;
  • A validação ou adequabilidade do método analítico executado;
  • A amostragem foi realizada conforme procedimento aprovado/vigente. Se registro está disponível, se foi armazenado e transportado de forma correta;
  • A integridade das amostras relacionada à estanqueidade do fechamento dos recipientes e ao seu armazenamento temporário;
  • Os registros de preparação de meio de cultura e reagentes;
  • Os prazos de validade de solução, meios de cultura e reagentes;
  • A quantidade de passagens/gerações e a rastreabilidade das cepas de microrganismos padrões;
  • Os dados brutos encontrados em todas as etapas da análise, por exemplo, cromatogramas e espectrogramas. A verificação deve buscar a identificação de dados anormais ou suspeitos;
  • Os cálculos derivados dos dados brutos e a integridade dos dados. Deve-se incluir nessa verificação a ausência de alterações indevidas nos dados registrados pelos sistemas automatizados (integridade dos dados);  
  • As calibrações dos instrumentos, seus registros e se os procedimentos de calibração foram realizados apropriadamente;
  • As qualificações e os registros de uso de equipamentos utilizados;
  • Os livros de registros dos equipamentos e confirmação do desempenho e o uso dos instrumentos designados no procedimento de análise;
  • A adequabilidade do sistema;
  • O treinamento e a qualificação do analista no método;
  • O desempenho do método, ou seja, a concordância do resultado encontrado com o resultado esperado, com base nos dados de validação e dados históricos;
  • Os dados de identificação e de qualidade dos padrões de referência (e sua caracterização quando aplicável), padrões de trabalho, soluções reagentes, solventes e outras substâncias utilizadas. A verificação deve buscar dados da validade, especificações, aparência, condições de armazenamento e qualquer outra de suas especificações de controle de qualidade (por exemplo: pré-tratamento como dessecação, correção de teor etc);
  • Limpeza e armazenagem correta dos recipientes, vidrarias e utensílios utilizados na amostragem e na análise;
  • Indícios de contaminação da amostra. Por exemplo: a amostra permaneceu aberta ou abandonada; o sistema de insuflamento e exaustão são adequados e estavam funcionando corretamente no momento da amostragem e se houve compartilhamento de utensílios;
  • Histórico de problemas relacionados ao ensaio em questão;
  • Desvios das condições ambientais relacionadas à temperatura, umidade ou incidência luminosa durante o ensaio;
  • Verificação dos dados de lotes que estavam sendo analisados em conjunto; e
  • Outras atividades que ocorreram durante o teste e que poderiam interferir no resultado.

Condições adicionais devem ser consideradas e investigadas caso o teste fora da especificação seja microbiológico. Assim, deve-se verificar:

  • Se a aparência do meio de cultura nas placas amostrais utilizadas está de acordo com o esperado;
  • A localização ou disposição das colônias nas placas e nas áreas de contato amostradas;
  • Se o meio de cultura está uniforme e íntegro sobre a placa ou há rachaduras ou outros sinais de degradação;
  • A ocorrência de contaminação em outras amostras ou em outros testes realizados na sequência do teste que disparou o evento investigado. Deve-se considerar inclusive os resultados de monitoramento ambiental no período considerado;
  • Se os controles negativos e positivos estão de acordo com o esperado;
  • Se os meios de culturas e/ou reagentes utilizados estavam corretos e a sua armazenagem antes do uso;
  • A integridade do recipiente contendo a amostra;
  • As condições de armazenamento da amostra desde a amostragem até o uso no teste;
  • Se o tempo entre a amostragem e a realização do teste estava dentro do tempo suportado pelos estudos prévios;
  • Se as condições de incubação foram satisfatórias; e
  • Se o microrganismo isolado e identificado, motivo do resultado fora de especificação, pode auxiliar na investigação da causa raiz.

Nesta fase o analista deve ser entrevistado para confirmar o seu conhecimento no método executado, também identificar erros que o mesmo deveria ter informado ao supervisor previamente.

Sempre que possível, evidencie as amostras e todo o material com fotografias.

Atenção: erros laboratoriais evidencia problemas de treinamento inadequado, à manutenção precária e calibração imprópria de instrumentos.

Caso a investigação conclua um erro no laboratório, os resultados FDE devem ser invalidados, e as análises repetidas. Caso não haja evidência clara de erro laboratorial, a investigação deve prosseguir para próxima fase.

Fonte: Guia nº08, versão 2, de 8 de outubro de 2018

Fase II

Quando a investigação da fase I não identificou causa raiz, ou seja, a investigação não concluiu um erro associado ao laboratório, inicia-se a fase II.

Todas as fases da investigação devem ser documentadas.

Nesta fase II, o foco é verificar se o resultado FDE está associado ou não a produção. Deve-se avaliar, não limitado à:

  • Procedimentos adotados durante a produção;
  • Boas Práticas de Fabricação;
  • Registro da produção do lote;
  • Registro de amostragem, bem como o procedimento de amostragem e a técnica utilizada;
  • Além de testes adicionais para comprovar hipótese.

Nesta etapa deve-se avaliar o impacto deste resultado FDE nos demais lotes.

Análise de risco e tomada de decisões devem ser documentadas, e fazer parte da documentação de investigação;

A figura abaixo, ilustra as fases de investigação da fase II.

Fonte: Guia nº08, versão 2, de 8 de outubro de 2018

Revisão da produção (investigação)

De acordo com as práticas de mercado, neste momento se encerra o formulário de investigação de resultado fora de especificação (FDE), e inicia-se uma investigação de desvio (RNC), em um formulário especifico, gerenciado pela Garantia da Qualidade.

De acordo com procedimento aprovado/vigente, devem ser definidos os responsáveis pela investigação, bem como prazo para conclusão da mesma.

O relatório da investigação deve incluir no mínimo os itens abaixo:

  • O motivo da investigação claramente descrito;
  • Um sumário dos aspectos do processo de produção que podem ter causado o problema;
  • O resultado da revisão da documentação de produção com a atribuição da provável causa (hipótese);
  • Os resultados da revisão efetuada para determinar se o problema já ocorreu previamente e a descrição das ações corretivas e preventivas que foram tomadas na ocasião do fato;

Se a investigação apontar uma causa raiz, que confirme o resultado FDE, a investigação pode ser concluída e o produto final pode ter sua disposição final.

Atenção: a disposição final do produto e dos demais lotes envolvidos na investigação devem ser documentados na investigação.

A conclusão da investigação pode apontar para problemas na validação de processo, problemas na formulação, entre outros. Em todos os casos, o impacto nos sistemas de qualidade deve ser avaliado, e as ações corretivas e preventivas devem ser implementadas e monitoradas.

Testes laboratoriais adicionais

Podem ser realizados testes adicionais concomitante ou após a investigação na produção para testar hipóteses, porém, somente em casos de averiguações sobre uma hipótese associada (documentada) a causa do resultado (FDE) e – retestes ou reamostragens devem ser realizados.

Todos os testes adicionais, reanálises e reamostragem para confirmar ou descartar hipóteses devem estar documentados na investigação.

Não é aceitável novos testes que não estejam associados a uma hipótese documentada na investigação.

Os testes adicionais devem estar documentados (aprovados pela Garantia da Qualidade), em protocolos de testes ou plano de reanálise/reteste/reamostragem.

Plano de reanálise, reteste ou reamostragem

Deve haver um plano para as reanálises, retestes ou reamostragens realizadas nas Fases I e II, para os casos em que a causa raiz do resultado FDE não tenha sido identificada.

O plano deve envolver:

  • Descrição desses novos testes;
  • Aprovação da unidade/garantia da qualidade antes do início da investigação;
  • Detalhamento da hipótese que originou os novos testes;
  • Definição de quais amostras serão retestadas;
  • Procedimento dos testes, e;
  • Definição de como os dados serão tratados e avaliados.

Estes resultados não podem substituir resultados analíticos originais, os mesmos servem somente para confirmar ou descartar uma provável hipótese.

Reanálise ou Reteste

Reteste ou reanálise, pode ser considerado caso não tenham sido identificadas falhas no laboratório ou a causa raiz do resultado FDE durante a investigação nas etapas de produção.

Quando disponível, a amostra utilizada para o reteste deve ser a mesma que originou o resultado FDE.

O reteste deve ser realizado quando a investigação indica mau funcionamento em determinado equipamento/instrumento ou para identificar problema no manuseio da amostra, como por exemplo, um erro na diluição. As decisões para reteste devem ser justificadas tecnicamente.

É importante considerar no plano de reteste a inclusão de um analista diferente daquele que efetuou o teste original e possuir, no mínimo, qualificação e experiência semelhante no teste em questão.

O número máximo de retestes a serem realizados em uma amostra deve estar em procedimento e sempre deve ser baseado em princípios técnicos estatisticamente válidos (alguns guias sugerem 5, 7 ou 9 preparações de amostras independentes).

Caso um erro no laboratório tenha sido identificado, os resultados do reteste irão substituir o resultado original, que deve ser rastreável.

Reamostragem

A reamostragem deverá ser evitada uma vez que novas variáveis serão introduzidas na investigação. Caso seja inevitável uma reamostragem, deve ter um embasamento técnico e a aprovação da Garantia da Qualidade.

Situações que levam a reamostragem:

  • Amostra totalmente consumida durante o teste inicial;
  • Amostra contaminada no laboratório;
  • Amostra perdida (derramada/espalhada/recipiente quebrado);
  • Amostra instável etc.

A reamostragem deve ser efetuada pelo mesmo procedimento utilizado na amostra original, a não ser que a investigação demonstre que o procedimento de amostragem original utilizado seja inadequado.

Considerações sobre ensaios microbiológicos

É importante avaliar as condições dos testes cuidadosamente e determinar quais são os limites entre as áreas de amostragem e manufatura. A definição deve ser estabelecida para se determinar se um ou mais lotes foram impactados.

Inicialmente não se deve descartar nenhuma possibilidade de causa raiz. Nessa etapa é recomendado que se utilizem ferramentas da qualidade para auxiliar no levantamento das possíveis causas raízes (Brain storm, Ishikawa, etc).

Assim deve-se incluir, dentre outros:

  • A definição de uma hipótese a ser investigada;
  • A identificação do microrganismo e as suas possíveis fontes de contaminação e suas compatibilidades com os tipos de microrganismos encontrados. As identificações devem ser em nível de espécie;
  • A confiabilidade do fornecedor das cepas padrões de microrganismos;
  • A qualidade do meio de cultura, seu método de preparação, fornecedor, histórico de esterilização;
  • Status de validação, qualificação e limpeza dos equipamentos, instrumentos e utilidades utilizadas;
  • Resultados, limites e dados de tendência do monitoramento ambiental das áreas de teste, de suporte e áreas produtivas;
  • Limpeza e manutenção dos ambientes de testes;
  • Dados de eficácia dos desinfetantes utilizados;
  • Eventos não usuais que podem ter potencial impacto na análise;
  • Os registros de desvios e de intervenções de manutenção;

Devido à variabilidade dos resultados microbiológicos, não se deve limitar a investigação a um lote específico. A ampliação da revisão incluindo os dados de lotes anteriores e posteriores devem ser considerados. Especial atenção deve ser tomada sobre os lotes posteriores, que por ventura podem apresentar tendência de resultados FDE e evidenciar desvios de qualidade maiores.

É permitido realizar retestes e reamostragens, porém, devem ser igualmente bem definidos, registrados e tecnicamente embasados, uma vez que testes microbiológicos normalmente necessitam de mais de uma semana para serem realizados.

Considerações sobre Estudo de Estabilidade

Os resultados FDE envolvendo estudo de estabilidade deverão prontamente ser investigados. Pode-se utilizar o mesmo fluxo de entendimento do guia.

Fase III

Nessa fase é feito o relatório final de investigação.

Deve haver a revisão completa da investigação efetuada na produção e no controle de qualidade, onde todos os resultados devem ser avaliados.

Caso não tenha sido possível a determinação da causa raiz, uma causa raiz mais provável pode ser sugerida.

Ainda no relatório de investigação, deve ser considerado e documentado o impacto em outros lotes, estudos de estabilidade que estejam em andamento, na validação do processo e procedimentos de análise.

Ações corretivas e preventivas apropriadas devem ser adotadas, implementadas e monitoradas.

A disposição do lote deve ser definida e documentada.

INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS

A equipe multidisciplinar envolvida na investigação, gerenciada pela Garantia da Qualidade, é responsável pela interpretação dos resultados da investigação.

Deve-se utilizar uma abordagem estatística para se determinar o resultado da investigação.

Para comprovar uma hipótese todos os resultados individuais obtidos no reteste devem atender as especificações.

Deve-se tomar cuidado com o uso de valores médios, pois os mesmos podem mascarar resultados individuais. Todos os resultados individuais de todos os testes realizados devem ser incluídos no relatório de investigação.

Um resultado inicial FDE não necessariamente significa que o lote falhou e deve ser rejeitado. Deve haver uma investigação, que podem incluir resultados de retestes e reamostragens, que devem ser interpretados sob a ótica da análise de risco para avaliação sobre a disposição do lote.

Quando uma causa raiz é encontrada e o resultado FDE é invalidado, o resultado não deve ser usado para avaliar a qualidade do lote. A invalidação de um resultado somente pode ser efetuada com todas as observações documentadas que provam que o resultado não era válido.

Nos casos que o resultado FDE é confirmado, deve haver avaliação da qualidade do lote do produto (e de outros lotes que possam estar associados a mesma falha) para a sua rejeição. Dessa forma a investigação de resultado FDE deve ser ampliada para a investigação de falha do lote, devendo ser estendida a outros lotes e outros produtos que possam estar associados a esta falha.

Nos casos de investigação inconclusiva, ou seja, sem determinação da causa raiz na Fase I e Fase II, não há base científica para invalidar o resultado FDE e afirmar que o teste apresenta resultados satisfatórios. Igualmente, um resultado FDE encontrado na primeira análise não necessariamente significa que o lote foi reprovado e deve ser rejeitado.

Todo resultado FDE deve ser investigado e registrado, incluindo neste âmbito os dados da investigação da Fase I e II para uma decisão sobre liberação do lote com uma análise robusta do cenário.

Esta análise deve considerar:

  • Se os resultados foram pontuais ou anômalos e os retestes robustos;
  • Se as investigações no laboratório e na produção (e outras áreas) não indicaram eventos e nenhuma variação que pudessem indicar falhas;
  • Se o histórico do processo e do produto não demonstrou tendências;
  • Se todos os resultados estatisticamente válidos dos retestes estavam dentro da variabilidade do método utilizado (e dentro da especificação).

No mesmo cenário, quando a investigação é inconclusiva, ou seja, a causa raiz não foi encontrada, e as hipóteses levantadas não confirmaram o resultado FDE, deve ser determinada uma causa mais provável pelo time multidisciplinar e Garantia de Qualidade.

Qualquer decisão que aponte pela liberação do lote para a comercialização, deve ocorrer somente após uma investigação robusta e que demonstre que o resultado FDE não afeta a qualidade do produto.

No caso de dúvidas (conclusões e resultados não robustos) deve-se sempre considerar o princípio da precaução e o lote deve ser rejeitado.

O Guia nº08, não confere ou cria novas obrigações, porém pode ser utilizado por agentes públicos e privados como referência para cumprimento das normas sanitárias.

O assunto ainda é complexo para muitas empresas, se você precisar de suporte técnico sobre o tema, entre em contato com a Quality Compliance, temos um time qualificado para lhe ajudar.

Fonte: GUIA Nº 8, INVESTIGAÇÃO DE RESULTADOS FORA DE ESPECIFICAÇÃO – FDE, V. 2, DE 8 DE OUTUBRO DE 2018.

Autora: Valdeciene Borges

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(11) 4561-6051 | contato@qualitycompliance.com.br

Data: Março de 2019

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